先天性甲狀腺低能症（congenital hypothyroidism, CHT）是「最常見」的新生兒內分泌疾病，顧名思義，就是嬰兒剛出生時就有甲狀腺功能低下的狀況。
流行病學（Epidemiology）
根據台大醫院新生兒篩檢中心的統計資料：
- 發生率約為每 5000～6000 名新生兒中就會出現一位患者。
- 是新生兒篩檢檢出疾病的第二名（第一名為 G6PD deficiency）。
起始症狀（Initial presentation）
- 多為不具特異性的症狀，包含較寬的後囟門、眼周浮腫、進食困難、巨舌、皮膚乾燥、便祕、黃疸、臍疝氣、身材矮小、生長遲緩等。
- 過去俗稱的「呆小症」，會呈現嚴重神經發育遲緩合併身材矮小與生長遲滯，指的就是這一類沒有接受治療的先天性甲狀腺低能症患者。
- 因症狀不具高特異性，在無新生兒篩檢的年代，病患很難得到即時的診斷與治療。
及早診斷（Early identification）
甲狀腺素對於胎兒腦神經與骨骼發育極為關鍵，一旦錯過黃金治療期，即使部分症狀會緩解，智力的障礙卻是無法逆轉的。
新生兒篩檢（NB screening）
- 台灣自 1984 年開始進行全國性的新生兒篩檢。
- 新生兒出生後、從嬰兒室出院前，會採檢嬰兒的腳跟血作成血片，送至指定篩檢中心檢驗 TSH（甲狀腺促素）數值；當數值高於標準值時安排複篩，複篩依舊異常者則為疑陽性個案，會被安排至特定醫療院所進一步問診與檢查。 正常的腦垂體對於偵測與應對身體甲狀腺素不足的狀況非常靈敏——在抽血驗得的甲狀腺激素真正低於標準值「之前」，TSH 數值就已有明顯上升趨勢，目的是刺激下游製造更多甲狀腺激素。也因為這樣的特性，使得 TSH 成為適合用於篩檢甲狀腺功能低下的生化指標。
數值 cut-off（台大新生兒篩檢中心）：TSH < 8 uU/mL
原發性 CHT 指的是甲狀腺本身構造或甲狀腺素合成路徑出了問題，依病程可分為永久性與暫時性兩大類；釐清病因，有助於判斷孩子未來是否有機會停藥。
永久性（Permanent）
👉 Defect of thyroid development（thyroid dysgenesis，佔 80–85%）
- Agenesis（根本沒發育）
- Hypoplasia（發育不全）
- Ectopic（異位）
Sporadic in >95% cases；其中有 2–5% 的 dysgenesis 可找到 genetic defects，整理如下表：
| 基因 | 遺傳模式 | 症候群 | 症狀表現 | 補充說明 |
|---|---|---|---|---|
| NKX2-1 (TTF1) | AD | Brain-Lung-Thyroid syndrome | Chorea/ataxia、呼吸窘迫、thyroid dysgenesis | Penetrance相當多變（僅50%完全符合triad）；>90% 神經學問題；>75% 顯性或亞臨床甲低；54–78% 新生兒呼吸窘迫(IRDS) |
| FOXE1 (TTF2) | AR | Bamforth-Lazarus syndrome | 尖捲髮(spiky/curly hair)、顎裂、鼻後孔閉鎖(choanal atresia)、會厭分岔(bifid epiglottis) | — |
| PAX8 | AD | — | Thyroid dysgenesis 合併腎臟／輸尿管畸形 | 少數病例可合併泌尿生殖道畸形 |
| NKX2-5 | — | — | Cardiac defects | — |
| GLIS3 | — | — | 先天性青光眼、聽力損失、肝／腎／胰臟異常 | — |
👉 Defect in thyroid hormone synthesis（thyroid dyshormonogenesis，佔 10–15%）
- Defective iodine uptake（blood into follicular cell）：Sodium-iodide symporter (NIS)（SLC5A5）
- Defective iodine transport（follicular cell into colloid）：Pendrin（SLC26A4）
- Iodine organification defect：DUOX2、DUOXA2、TPO
- Defective thyroglobulin synthesis：TG
- Defective deiodination：Iodotyrosine deiodinase (IYD)
- Thyroid hormone transport defect：Monocarboxylase transporter 8 (MCT8)（SLC16A2）、Allan-Herndon-Dudley syndrome
Reference: Brook's Clinical Pediatric Endocrinology, 7th edition, Chapter 8: The Thyroid Gland
👉 Defect in thyrotropin (TSH) responsiveness（其他罕見原因）
- Pathological variants in TSH receptor (TSHR)
- Defects in Gsα (GNAS) — pseudohypoparathyroidism
暫時性（Transient）
👉 Maternal factors
- TSH receptor blocking antibodies：來自母體的甲狀腺抗體（例如母親罹患橋本氏甲狀腺炎），若「大量」經胎盤進入胎兒體內，在這些抗體於嬰兒體內降解前，有可能會抑制胎兒甲狀腺素分泌。
- Medications：Iodides、amiodarone、Methimazole、propylthiouracil (PTU)、I-131
- Iodine deficiency：母體缺乏碘攝取，導致胎兒在母體內或全母乳哺育時無法獲得足夠碘（台灣較少見）
抗體代謝可能需要 3–6 個月的時間。
👉 Iodine excess（Wolff-Chaikoff effect）
新生兒因特殊疾病，在接受手術或特定治療時，因大面積優碘消毒而接觸大量的碘；由於嬰兒皮膚角質層薄、通透性高，當大量碘滲透進入體液循環、血碘暴增時，會誘發名為 Wolff-Chaikoff effect 的調節機制——此時，合成甲狀腺素過程中扮演重要角色的 TPO 會被大幅抑制活性，使得甲狀腺素停產。
次發性（中樞性）CHT 是因下視丘－腦垂體軸功能異常，使 TSH 無法正常刺激甲狀腺分泌。由於常規新生兒篩檢只驗 TSH，這類個案容易被漏掉，需特別留意是否合併其他腦垂體荷爾蒙缺乏的相關症狀。
新生兒篩檢（NB screening）
- 大部分國家的新生兒篩檢只驗 TSH，所以這一類中樞性CHT會驗不出來。
- 但大部分 secondary (central) hypothyroidism 也會伴隨腦垂體前葉其他內分泌功能異常，isolated 的 TSH deficiency 非常少見。可能伴隨的症狀如下：
- Hypoglycemia / seizure（GH / ACTH deficiency）
- Persistent jaundice（ACTH deficiency）
- Micropenis / Cryptorchidism（Hypogonadotropic hypogonadism）
Multiple pituitary hormone deficiencies
| 基因 | 受影響的腦垂體荷爾蒙 |
|---|---|
| POU1F1 | TSH、GH、Prolactin |
| PROP1 | TSH、GH、LH/FSH、Prolactin、可變 ACTH |
| HESX1 | TSH、GH、LH/FSH、Prolactin、ACTH |
| 其他基因 | OTX2、LHX3、LHX4、SOX3、FGF8、FGFR1、GLI2、LEPR |
Isolated TSH deficiency
| 基因 | 特徵／備註 |
|---|---|
| TSHβ | — |
| TRHR | — |
| IGSF1 | X-linked；巨睪症(macroorchidism)、低泌乳素血症(hypoprolactinemia)、可變 GH deficiency |
| 其他基因 | TBL1X、IRS4 |
多數 CHT 新生兒出生時症狀並不明顯，隨著月齡增加才逐漸浮現典型表現；及早辨識有助於避免治療延誤，造成不可逆的神經發育影響。
大部分 CHT 小孩（即便是 complete agenesis）出生時為 asymptomatic，因為母體的 T4 會有 transplacental passage。
可能有的表現
- Myxedema（頭圍略大）、後囟門與前囟門變寬（Widened anterior and posterior fontanels） 僅約 3% 正常新生兒的後囟門會寬於 0.5 cm
- 大舌頭（Macroglossia）
- 延長性黃疸（Prolonged jaundice，indirect hyperbilirubinemia） 機轉為肝臟葡萄糖醛酸化（hepatic glucuronidation）成熟延遲
- 嗜睡（Sleep much）、遲緩（Sluggish）、食慾差（Poor appetite）
- 便祕（Constipation）、臍疝氣（Umbilical hernia）
- 冰冷斑駁的皮膚（Cold and mottled skin）
若未及時治療（If untreated）
- 身心發展遲緩（Delayed mental and physical development）
- Kocher-Debré-Semelaigne syndrome：肌肉假性肥大（muscular pseudohypertrophy），臨床上較罕見。
除了新生兒篩檢的 TSH 數值，臨床上還會透過抽血、影像檢查與功能性測試來確認診斷、釐清病因，並協助判斷未來是否有機會停藥。
Lab data reference
台大習慣用單位：TSH (uIU/mL)、FT4 (ng/dL)、T4 total (μg/dL)、T3 total (ng/dL)。以下數值請對照您單位實際使用的檢驗方法/廠牌 assay 再次核對，不同 assay 之間可能有差異。
| 檢驗項目 | 年齡層 | 參考值範圍 |
|---|---|---|
| TSH (uIU/mL＝mIU/L) | Premature infants (28–36wk)，出生第1週 | 0.7 – 27.0 |
| Term infants，出生 – 4天 | 1.0 – 17.6 | |
| Term infants，2 – 20週 | 0.6 – 5.6 | |
| 5個月 – 20歲 | 0.5 – 5.5 | |
| T4 total (μg/dL) | Full-term infants，1–3天 | 8.2 – 19.9 |
| 1週 | 6.0 – 15.9 | |
| 1–12個月 | 6.1 – 14.9 | |
| 學齡前兒童，1–3歲 | 6.8 – 13.5 | |
| 3–10歲 | 5.5 – 12.8 | |
| 青春期兒童及成人，>10歲 | 4.2 – 13.0 | |
| FT4 (ng/dL) | Full term (3天) | 2.0 – 4.9 |
| Infants | 0.9 – 2.6 | |
| 學齡前兒童 | 0.8 – 2.2 | |
| 青春期兒童及成人 | 0.8 – 2.3 | |
| T3 total (ng/dL) | Cord blood | 30 – 70 |
| 1–3天 | 75 – 260 | |
| 1–5歲 | 100 – 260 | |
| 5–10歲 | 90 – 240 | |
| 10–15歲 | 80 – 210 | |
| >15歲 | 115 – 190 |
Nelson Textbook of Pediatrics, 22nd edition, Chapter 581.
Lab data 懶人對照表
| Thyroid function disorder | TSH | T4 | T3 |
|---|---|---|---|
| Euthyroid sick syndrome | LOW | NORMAL/LOW | LOW |
| Graves' disease | LOW | HIGH | HIGH |
| Neonatal thyrotoxicosis | LOW | HIGH | HIGH |
| Hashitoxicosis | LOW | HIGH | HIGH |
| Biotin interference | LOW | HIGH | HIGH |
| Central hypothyroidism | NORMAL/LOW | LOW | NORMAL/LOW |
| Resistance to thyroid hormone α | NORMAL | NORMAL/LOW | NORMAL/HIGH |
| Resistance to thyroid hormone β | NORMAL | HIGH | HIGH |
| MCT8 deficiency | NORMAL/HIGH | LOW | HIGH |
| Hashimoto's thyroiditis | HIGH | LOW | N/A |
| Congenital／acquired hypothyroidism | HIGH | NORMAL/LOW | NORMAL/LOW |
| Subclinical hypothyroidism | HIGH | NORMAL | NORMAL |
| TSHoma | HIGH | HIGH | HIGH |
影像檢查（Image）
- 左腳 X-ray：評估骨骼發育延遲（delay of osseous development），可能會看到 absence of distal femoral epiphysis。
- Thyroid scan (I-123)：判斷是否有甲狀腺組織，但須注意 TRBAb 或 NIS 相關問題可能會被誤判為 thyroid dysgenesis。
- Thyroid echo：判斷是否有甲狀腺組織，但須注意可能會抓不到 ectopic thyroid。
基因檢測（Genetic testing）
大約 60% 的 dyshormonogenesis 可以找到相關的致病基因。
Perchlorate discharge test（建議滿 2–3 歲再安排）
- 透過給予放射性碘一定時間後（台大為 2 小時後），再給予過氯酸鹽（perchlorate）。
- Perchlorate 會與碘競爭與 NIS 的結合；在 perchlorate 結合力大於碘的情形下，濾泡細胞在一定時間內無法再使血碘進入，呈現一個「只出不進」的狀態。
- 若製造甲狀腺素過程中必經的碘有機化（organification）沒有問題，絕大部分碘在有機化後會被留在濾泡裡。
- 當碘有機化（organification）出狀況時，原本被攝入甲狀腺內的碘會流失。因此透過偵測甲狀腺放射性碘的訊號值（uptake），可以評估甲狀腺有機化碘的能力是否不足。
臨床上會將測試期間（台大在給予放射性碘後 2.5 小時至 4 小時，每 30 分鐘偵測一次 uptake 值）的 (uptake最高值 − uptake最低值) ÷ uptake最高值 × 100%；當此數值 > 10% 時即為有意義的異常，表示甲狀腺有機化碘能力不足、進而使碘流失，停藥失敗的可能性大增。
CHT 的治療原則是及早、足量補充甲狀腺素，並依生長階段與檢驗數值調整劑量；長期追蹤時也要留意過量治療的風險。
Levothyroxine (L-T4) 補充治療
- 建議起始劑量：10–15 μg/kg/day（大部分足月兒約為 37.5–50 μg/day）。
- 服藥須知：建議空腹服藥，食物容易影響藥物吸收，服藥後 30–60 分鐘再進食。
- CHT 的小孩，如果確認有 normally located thyroid gland：約 35% 不需要一輩子吃藥，滿 3 歲時可考慮停藥 4 週觀察 TSH 變化（此時腦神經發育已趨成熟，較不受甲狀腺素功能低下影響），並可同時安排下方的 Perchlorate discharge test。
藥品劑量請以最新仿單／兒科內分泌治療指引及個別病人狀況為準，本表僅供教學參考，非處方依據。
Perchlorate discharge test（可滿 2–3 歲再安排）
- 透過給予放射性碘一定時間後（台大為 2 小時後），再給予過氯酸鹽（perchlorate）。
- Perchlorate 會與碘競爭與 NIS 的結合；在 perchlorate 結合力大於碘的情形下，濾泡細胞在一定時間內無法再使血碘進入，呈現一個「只出不進」的狀態。
- 若製造甲狀腺素過程中必經的碘有機化（organification）沒有問題，絕大部分碘在有機化後會被留在濾泡裡。
- 當碘有機化（organification）出狀況時，原本被攝入甲狀腺內的碘會流失。因此透過偵測甲狀腺放射性碘的訊號值（uptake），可以評估甲狀腺有機化碘的能力是否不足。
臨床上會將測試期間（台大在給予放射性碘後 2.5 小時至 4 小時，每 30 分鐘偵測一次 uptake 值）的 (uptake最高值 − uptake最低值) ÷ uptake最高值 × 100%；當此數值 > 10% 時即為有意義的異常，表示甲狀腺有機化碘能力不足、進而使碘流失，停藥失敗的可能性大增。
追蹤須知
如果 TSH 數值上升，在排除因藥物吸收問題或特殊藥物干擾 TSH 檢驗數值後，需要思考病人是否因體重增加、進入青春期、遭遇重大壓力事件、嚴重疾病等造成代謝需求提高，使得 Levothyroxine 所需劑量隨之上升。但臨床醫師若單純只看 TSH 上升就急著調高劑量，就有造成 iatrogenic hyperthyroidism 的風險。